Correlaciones de riesgo genético, individual y familiar de la capacidad de control de la red cerebral en el trastorno depresivo mayor

Molecular Psychiatry volumen 28, páginas 1057–1063 (2023)Citar este artículo

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Detalles de métricas

Muchas intervenciones terapéuticas en psiquiatría pueden verse como intentos de influir en las transiciones de estado de la red dinámica a gran escala del cerebro. Sobre la base del análisis gráfico basado en conectomas y la teoría de control, la Teoría de control de redes está emergiendo como una poderosa herramienta para cuantificar la controlabilidad de la red, es decir, la influencia de una región del cerebro sobre otras con respecto a las transiciones dinámicas de estado de la red. Si y cómo la controlabilidad de la red está relacionada con la salud mental sigue siendo difícil de determinar. Aquí, a partir de los datos de imágenes de tensor de difusión, inferimos la conectividad estructural y los parámetros de controlabilidad de la red calculados para investigar su asociación con el riesgo genético y familiar en pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD, n = 692) y controles sanos (n = 820). En primer lugar, establecemos que las medidas de control difieren entre los controles sanos y los pacientes con MDD, aunque no varían con la gravedad de los síntomas o el estado de remisión actual. En segundo lugar, mostramos que la controlabilidad en pacientes con MDD está asociada con puntajes poligénicos para MDD y riesgo de trastorno psiquiátrico cruzado. Finalmente, proporcionamos evidencia de que la capacidad de control varía con el riesgo familiar de MDD y trastorno bipolar, así como con el índice de masa corporal. En resumen, mostramos que la controlabilidad de la red está relacionada con el riesgo genético, individual y familiar en pacientes con TDM. Discutimos cómo estos conocimientos sobre la variación individual de la capacidad de control de la red pueden informar modelos mecánicos de predicción de respuesta al tratamiento y diseño de intervención personalizado en salud mental.

La teoría de redes complejas conceptualiza el cerebro como un sistema dinámico que depende de las interacciones entre regiones cerebrales distribuidas [1]. En consecuencia, el cerebro puede verse como una intrincada red de regiones cerebrales que sincronizan su actividad a través de conexiones anatómicas y funcionales. En base a esto, la teoría de gráficos matemáticos se utiliza para obtener información sobre los principios organizativos subyacentes del cerebro [2, 3] y su organización topológica en la salud y la enfermedad [4, 5]. Por ejemplo, la anisotropía fraccional (FA) global reducida se ha asociado con el estado de remisión de los pacientes depresivos, mientras que la FA en las conexiones entre las regiones frontal, temporal, insular y parietal se asoció negativamente con la gravedad de los síntomas [6, 7]. Los análisis de conectomas de trastornos cruzados han revelado además interrupciones en las conexiones centrales para la comunicación e integración de la red global, enfatizando la participación del conectoma en una amplia gama de condiciones neurológicas y de salud mental [8]. Además, el aprendizaje automático en gráficos, por ejemplo, redes convolucionales de gráficos o desmantelamiento de gráficos basado en el aprendizaje por refuerzo [9], está emergiendo como una extensión fructífera del análisis gráfico clásico.

Si bien el análisis clásico del conectoma ha brindado una gran comprensión de la organización topológica del cerebro en la salud y la enfermedad, no mejora nuestra capacidad para manipular y controlar activamente el cerebro. Sin embargo, es esta misma capacidad de controlar la dinámica a gran escala del cerebro lo que facilita prácticamente todas las intervenciones terapéuticas en psiquiatría [10, 11]. En resumen, cualquier intervención, desde la medicación hasta la psicoterapia, puede conceptualizarse como un intento de controlar las transiciones de estado de la red dinámica a gran escala en el cerebro [1, 12, 13]. La teoría del control como el estudio y la práctica de controlar sistemas dinámicos es omnipresente en medicina y biología [14], enmarcando cualquier intervención, desde la optimización de la quimioterapia contra el cáncer [15, 16] y el diseño de órganos artificiales [17] hasta la administración de fármacos en tiempo real. administración y estrategias de defensa pandémica no farmacéutica [18]—como un problema de control.

Integrando la Teoría de Control y la neurociencia de redes, el progreso reciente en la Teoría de Control de Redes ha permitido cuantificar la influencia que tiene una región del cerebro en las transiciones dinámicas entre estados cerebrales [1, 12]. Esta denominada capacidad de control de una región del cerebro está vinculada a sus propiedades de conectividad estructural que restringen o apoyan las transiciones entre diferentes estados cerebrales [19, 20] y se ha relacionado fuertemente con una multitud de dominios cognitivos [20]. La capacidad de control de una región del cerebro suele capturarse mediante dos métricas clave: por un lado, la capacidad de control promedio mide la capacidad de un sistema para expandir y amplificar las entradas de control y, por lo tanto, es indicativa de la capacidad del nodo para admitir transiciones de estado de baja energía. Por otro lado, la controlabilidad modal representa la capacidad de controlar dinámicas neuronales que decaen especialmente rápido [21]. Para definiciones formales de medidas de controlabilidad promedio y modal, consulte la sección Métodos.

Esclarecer la variación y el efecto de la controlabilidad en los trastornos mentales es de particular interés, ya que el control de las transiciones de estado a gran escala en el cerebro que subyacen a la cognición y el comportamiento está en el centro de todas las intervenciones terapéuticas en psiquiatría [1, 22]. Impulsados por la evidencia de que el cerebro humano es, en principio, controlable [19] y las asociaciones recientemente descubiertas con la cognición [20, 23], los estudios con tamaños de muestra de pacientes pequeños a moderados han comenzado a investigar la controlabilidad de la red en los trastornos mentales. Primero, Jeganathan et al. [24] mostró una capacidad de control alterada en jóvenes con trastorno bipolar (n = 38) y aquellos con alto riesgo genético (n = 84) en comparación con controles sanos (n = 96). Asimismo, Braun et al. [25] mostró propiedades de control de red alteradas en pacientes con esquizofrenia (n = 24) en comparación con (n = 178) controles sanos. Cabe destacar que Parkes et al. [26] investigaron la asociación entre la capacidad de control promedio y los síntomas del espectro de psicosis negativos y positivos en una muestra grande de jóvenes entre 8 y 22 años de edad. Relacionado con los trastornos mentales, Kenett et al. [27] mostró asociaciones regionales entre la capacidad de control y los síntomas depresivos subclínicos medidos utilizando el Inventario de Depresión de Beck [28] en controles sanos.

Sobre la base de estos avances, proporcionamos una caracterización integral de la variación individual en la controlabilidad promedio y modal con respecto al riesgo demográfico, relacionado con la enfermedad, genético, personal y familiar en el trastorno depresivo mayor (MDD). Primero, evaluamos el efecto de la edad y el género en la controlabilidad promedio y modal. Luego, comparamos la controlabilidad promedio y modal entre controles sanos y pacientes con MDD y probamos si estas medidas varían con la edad, el sexo, la gravedad actual de los síntomas o el estado de remisión. En segundo lugar, evaluamos si la controlabilidad promedio y modal en pacientes con MDD está asociada con puntajes poligénicos para el riesgo de MDD [29], trastorno bipolar [30] y trastorno cruzado psiquiátrico [31], así como con el riesgo familiar de MDD y trastorno bipolar. Finalmente, cuantificamos los efectos del índice de masa corporal como un factor de riesgo personal que se informó previamente que estaba asociado con desviaciones estructurales del cerebro en MDD en promedio y controlabilidad modal [32, 33].

Los participantes formaban parte del Estudio de Cohorte de Trastornos Afectivos de Marburg-Münster (MACS) [34] y fueron reclutados en dos sitios diferentes (Marburg y Münster, Alemania). Consulte [35] para obtener una descripción detallada del protocolo del estudio. Los participantes con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años fueron reclutados a través de anuncios en periódicos y hospitales psiquiátricos locales. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las pautas y regulaciones éticas y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes del examen. Para confirmar el diagnóstico psiquiátrico o la ausencia del mismo, se utilizó la Entrevista Clínica Estructural para el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-IV Text Revision (DSM-IV-TR) (SCID-I [36];). Se incluyeron sujetos con MDD con episodios depresivos agudos actuales y remisión parcial o total de la depresión. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamiento hospitalario, ambulatorio o ningún tratamiento actual. Los criterios de exclusión comprendían la presencia de anomalías neurológicas, antecedentes de convulsiones, traumatismo craneoencefálico o pérdida del conocimiento, discapacidad física grave (p. ej., cáncer, diabetes inestable, epilepsia, etc.), embarazo, hipotiroidismo sin la medicación adecuada, claustrofobia, daltonismo y contraindicaciones generales de resonancia magnética. (por ejemplo, objetos metálicos en el cuerpo). Solo se incluyeron sujetos caucásicos en los análisis. Además, los diagnósticos de por vida de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar o dependencia de sustancias plantearon un motivo de exclusión. Después de excluir a los sujetos de acuerdo con los criterios de exclusión antes mencionados, estaban disponibles los datos de DTI para 1567 sujetos. Se excluyeron 55 sujetos debido a la mala calidad de DTI (consulte a continuación una descripción detallada del procedimiento de control de calidad). Se utilizaron muestras finales de n = 692 pacientes con MDD y n = 820 controles sanos para los análisis de controlabilidad. Consulte la Tabla 1 para obtener una descripción de muestra de los datos sociodemográficos y clínicos.

En el Estudio MACS, se utilizaron dos escáneres de RM para la adquisición de datos ubicados en los Departamentos de Psiquiatría de la Universidad de Marburg y la Universidad de Münster con diferentes configuraciones de hardware y software. Tanto los datos de T1 como los de DTI se adquirieron utilizando un escáner de resonancia magnética de cuerpo entero de 3 T (Marburg: Tim Trio, bobina Rx de matriz de cabeza de 12 canales, Siemens, Erlangen, Alemania; Münster: Prisma, bobina Rx de matriz de cabeza de 20 canales, Siemens , Erlangen, Alemania). Se empleó un factor de aceleración GRAPPA de dos. Para las imágenes de DTI, se midieron cincuenta y seis cortes axiales, de 2,5 mm de espesor sin espacio, con un tamaño de vóxel isotrópico de 2,5 × 2,5 × 2,5 mm³ (TE = 90 ms, TR = 7300 ms). Se adquirieron cinco imágenes no DW (b0 = 0) y 2 × 30 imágenes DW con un valor b de 1000 seg/mm². Los parámetros de secuencia de pulsos de imágenes se estandarizaron en ambos sitios en la medida permitida por cada plataforma. Para obtener una descripción de los procedimientos de control de calidad de IRM, consulte [35]. La bobina corporal del escáner de Marburg se reemplazó durante el estudio. Por lo tanto, se utilizó como covariable para todos los análisis estadísticos una variable que modela tres sitios de escáner (bobina de cuerpo antiguo de Marburg, bobina de cuerpo nuevo de Marburg y Münster).

Los conectomas se reconstruyeron con los siguientes pasos [37]. Para una descripción más detallada del preprocesamiento ver [6]. De acuerdo con [6], decidimos utilizar una reconstrucción DTI básica en lugar de métodos de reconstrucción de dirección de difusión más avanzados para proporcionar un equilibrio razonable entre las reconstrucciones de fibra falsas negativas y falsas positivas [38]. Para cada sujeto se reconstruyó una red cerebral anatómica, que consta de 114 áreas de una subdivisión del atlas Desikan-Killiany de FreeSurfer [39, 40], y las líneas de corriente reconstruidas entre estas áreas. Las conexiones de materia blanca se reconstruyeron utilizando una tractografía aerodinámica determinista, basada en el algoritmo de asignación de fibra por seguimiento continuo (FACT) [41]. Las conexiones de red se incluyeron cuando dos nodos (es decir, regiones del cerebro) estaban conectados por al menos tres líneas de corriente de tractografía [42]. Para cada participante, la información de la red se almacenó en una matriz de conectividad estructural, con filas y columnas que reflejaban las regiones cerebrales corticales y las entradas de la matriz representaban los bordes del gráfico. Los bordes solo se describieron por su presencia o ausencia para crear gráficos no ponderados.

De acuerdo con [6], las medidas para la detección de valores atípicos incluyeron 1. número promedio de líneas de corriente, 2. anisotropía fraccional promedio, 3. prevalencia promedio de las conexiones de cada sujeto (valor bajo, si el sujeto tiene conexiones "impares"), y 4. Prevalencia promedio de las regiones cerebrales conectadas de cada sujeto (valor alto, si el sujeto pierde conexiones comúnmente encontradas). Para cada métrica, los cuartiles (Q1, Q2, Q3) y el rango intercuartílico (IQR = Q3–Q1) se calcularon en todo el grupo y un punto de datos se declaró atípico si su valor estaba por debajo de Q1 − 1.5*IQR o por encima de Q3 + 1.5*IQR en cualquiera de las cuatro métricas.

La genotipificación se realizó con PsychArray BeadChip (Illumina, San Diego, CA, EE. UU.), seguido de control de calidad e imputación, como se describió anteriormente [43, 44]. En resumen, los análisis de subestructura de población y control de calidad se realizaron en PLINK v1.90 [45], como se describe en Métodos complementarios. Los datos se imputaron al panel de referencia de fase 3 de 1000 genomas utilizando SHAPEIT e IMPUTE2.

Para el cálculo de las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS; [46]), se calcularon los pesos del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) utilizando el método PRS-CS [47] con parámetros predeterminados. Este método emplea la regresión bayesiana para inferir los pesos de PRS mientras modela los patrones de desequilibrio de enlace local de todos los SNP utilizando la superpoblación EUR del panel de referencia de 1000 genomas. El parámetro de contracción global φ se determinó automáticamente (PRS-CS-auto; CD: φ = 1,80 × 10−4, MDD: φ = 1,11 × 10−4). Los PRS se calcularon, usando estos pesos, en PLINK v1.90 sobre datos de dosis imputados basados en estadísticas resumidas de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC) que contiene 162,151 casos y 276,846 controles para un trastorno cruzado fenotipo [31] y 59.851 casos y 113.154 controles para MDD [29]. PRS estaba disponible para 637 de los 692 pacientes con MDD.

Para evaluar la capacidad de una determinada región del cerebro para influir en otras regiones de diferentes maneras, adoptamos la noción de controlabilidad de la teoría del control. La controlabilidad de un sistema dinámico se refiere a la posibilidad de conducir el estado de un sistema dinámico a un estado objetivo específico por medio de una entrada de control externa [48]. Un estado se define como el vector de magnitudes de actividad neurofisiológica a través de las regiones del cerebro en un solo punto de tiempo. En este artículo, siguiendo el modelo establecido de controlabilidad estructural del cerebro [19], asumimos que el sistema sigue un modelo invariante en el tiempo, lineal, discreto y libre de ruido, como en la ecuación. 1.

donde x representa la actividad temporal de las 114 regiones cerebrales, A es la matriz de adyacencia cuyos elementos cuantifican la conectividad estructural entre cada dos regiones cerebrales, B es la matriz de entrada y u muestra la estrategia de control. Los resultados clásicos en la teoría de control aseguran que el sistema en Eq. 1 es del conjunto de nodos K controlable, cuando la matriz Gramiana de controlabilidad \(W_K = \mathop {\sum}\nolimits_{i = 0}^\infty {A^iB_KB_K^T(A^T)^i} \ ) es invertible (T denota matriz transpuesta). En [19] se puede encontrar una formulación matemática rigurosa de la controlabilidad de la red en las redes cerebrales. A partir de la matriz de Gramian, se pueden calcular diferentes medidas de controlabilidad para cada nodo (región del cerebro) en la red. Aquí, en base a investigaciones previas sobre la controlabilidad de la red en las redes cerebrales, calculamos para cada participante y cada región del cerebro su controlabilidad promedio y controlabilidad modal como se define en [19].

La controlabilidad promedio, estimada como la traza de la matriz Gramiana de controlabilidad, es decir, \(Tr(W_j)\) donde \(B = e_j\) es el j-ésimo vector canónico (todos los elementos excepto el j-ésimo elemento son cero), es una medida de la capacidad de las regiones del cerebro para difundir las entradas de control. Por lo tanto, las regiones con una controlabilidad promedio alta se pueden usar para conducir el cerebro hacia un mayor número de estados cercanos y alcanzables. Trabajos previos han identificado regiones del cerebro que demuestran una capacidad de control promedio alta, como las estructuras precuneus, cingulada posterior, frontal superior, paracentral, precentral y subcortical [19].

La controlabilidad modal (MC) es una medida de la capacidad de las regiones del cerebro para controlar los modos de actividad cerebral que decaen rápidamente y, por lo tanto, aquellos estados que intuitivamente son más difíciles de alcanzar. Matemáticamente, MC se estima como \(\phi _j = \mathop {\sum}\nolimits_n^N {\left[ {1 - \xi _n^2\left( A \right)} \right]v_{nj}^ 2} \) donde ξj y vnj representan respectivamente los valores propios y los elementos de la matriz de vectores propios de A \(\left( {N = 114} \right)\). El trabajo previo ha identificado regiones del cerebro que demuestran una alta capacidad de control modal, como las cortezas poscentral, supramarginal, parietal inferior, pars orbitalis, orbitofrontal medial y frontal media rostral [19].

Sobre la base de estas definiciones, estimamos las medidas de controlabilidad de un solo nodo (controlabilidad promedio y modal) y la capacidad de control de todo el cerebro se define luego como el promedio de las métricas de controlabilidad de un solo nodo sobre todos los nodos.

Nuestro proceso de análisis es el siguiente (Fig. 1): Con base en los datos de DTI (Fig. 1a), definimos las redes cerebrales anatómicas al subdividir todo el cerebro en 114 regiones cerebrales anatómicamente distintas (nodos de red) en un atlas anatómico de uso común [39 , 40]. Siguiendo el trabajo previo (ver "Preprocesamiento de datos de imágenes"), conectamos nodos (regiones del cerebro) por la cantidad de líneas de flujo de materia blanca, lo que da como resultado redes cerebrales estructurales dispersas y no dirigidas para cada participante (Fig. 1b). A continuación, se aplicó un modelo simplificado de dinámica cerebral para simular el control de la red y cuantificar la capacidad de control promedio y modal para cada región del cerebro de cada participante, como se describe en [19, 48]. La figura 1c ilustra las transiciones de estado dinámico del cerebro a lo largo del tiempo. Tenga en cuenta que en nuestros análisis, un estado cerebral se caracteriza no por tres, sino por 114 valores por punto de tiempo, correspondientes a las 114 regiones contenidas en el atlas. Los puntos en este espacio (puntos coloreados en la Fig. 1c) corresponden a estados cerebrales en diferentes momentos. Los parámetros de controlabilidad están, a su vez, relacionados con la facilidad con la que una determinada región del cerebro puede inducir transiciones de estado dinámico en este espacio (ver "Análisis de controlabilidad de red").

A partir de los datos de imágenes de tensor de difusión (a), derivamos la matriz de conectividad estructural para cada participante (b) y cuantificamos la controlabilidad modal y promedio, es decir, la influencia que tiene una región del cerebro en las transiciones dinámicas entre los estados cerebrales subyacentes a la cognición y el comportamiento (c). Luego investigamos su asociación con el riesgo genético, familiar y personal (d).

Luego analizamos la controlabilidad media de todo el cerebro, así como la controlabilidad regional (es decir, por nodo) (variable dependiente) utilizando un enfoque ANCOVA con la edad, el género, el sitio del escáner de resonancia magnética y el número de bordes presentes como covariables. Para todos los análisis relacionados con PRS, también controlamos la ascendencia (los tres primeros componentes de MDS). Además, eliminamos los valores atípicos definidos como valores ubicados a más de tres desviaciones estándar de la media. En todos los análisis en los que solo participaron pacientes con TDM, controlamos adicionalmente la carga de medicación de acuerdo con publicaciones anteriores [6, 49]. Informamos η2 parcial como tamaño del efecto para todos los análisis de todo el cerebro y proporcionamos el intervalo de confianza del 95% basado en 1000 sorteos con reemplazo. Tenga en cuenta que, en los análisis regionales, controlamos las comparaciones múltiples calculando la tasa de falsos descubrimientos [50] con una tasa de falsos positivos de 0,05. Todos los demás constructos (edad, sexo, diagnóstico, gravedad de los síntomas, riesgo familiar de MDD y BD, así como puntajes poligénicos para MDD, BD y riesgo de trastorno cruzado) se probaron de forma independiente y no se corrigieron más para pruebas múltiples.

Primero, examinamos si la edad cronológica y el género están asociados con la controlabilidad como se ha demostrado antes [23, 51]. De hecho, encontramos que la capacidad de control promedio de todo el cerebro se correlacionó negativamente con la edad tanto para los controles sanos (F(1,811) = 24,47, p < 0,001, ηp2 = 0,029292 [0,012970, 0,051426]) como para los pacientes con TDM (F(1,686) = 15,08, p < 0,001, ηp2 = 0,021505 [0,007166, 0,043462]). Del mismo modo, la controlabilidad promedio regional varió significativamente con la edad en 30 y 35 regiones diferentes para controles sanos y pacientes con TDM, respectivamente (todas p < 0.05, corregidas por FDR; para obtener una lista completa de regiones para todos los análisis que arrojan asociaciones regionales significativas, consulte Complemento Tablas de resultados S1 a S16). La controlabilidad modal de todo el cerebro se correlacionó positivamente con la edad para ambos controles sanos (F(1811) = 3,93, p = 0,048, ηp2 = 0,004821 [0,000101, 0,016141]) y mostró una tendencia similar en pacientes con TDM (F(1685) = 2,91 , p = 0,089, ηp2 = 0,004229 [0,000124, 0,015783]). La controlabilidad modal regional varió significativamente con la edad en 33 regiones tanto para los controles sanos como para los pacientes con TDM (todos p < 0,05, FDR corregido). El género no se asoció significativamente con la capacidad de control promedio de todo el cerebro para controles sanos (F(1814) = 0,04, p = 0,839, ηp2 = 0,000051 [0,000004, 0,004761]) o pacientes con TDM (F(1687) = 0,08, p = 0,773, ηp2 = 0,000121 [0,000003, 0,006214]). Por el contrario, la capacidad de control promedio regional varió significativamente con el género en 12 y 13 regiones para controles sanos y pacientes con MDD, respectivamente (todos p <0.05, FDR corregido). La controlabilidad modal de todo el cerebro fue mayor en los hombres que en las mujeres para los controles sanos (F(1814) = 7,58, p = 0,006, ηp2 = 0,009231 [0,001672, 0,022200]) y mostró una tendencia similar en los pacientes con TDM (F(1687) = 3,73, p = 0,054, ηp2 = 0,005397 [0,000222, 0,019111]). La controlabilidad modal regional varió significativamente con la edad en 16 y 18 regiones para controles sanos y pacientes con MDD, respectivamente (todos p <0,05, FDR corregido).

Centrándonos específicamente en la capacidad de control en MDD, mostramos que los pacientes mostraron una capacidad de control modal de todo el cerebro más baja (F (1,1505) = 7,96, p = 0,005, ηp2 = 0,005261 [0,001227, 0,012531]) que los controles sanos. En consecuencia, observamos una tendencia no significativa hacia valores más altos de controlabilidad promedio de todo el cerebro en pacientes con TDM (F(1,1505) = 3,08, p = 0,080, ηp2 = 0,002041 [0,000056, 0,007247]).

En contraste con hallazgos previos en controles con depresión subclínica [27], nuestros resultados no respaldan un efecto de la gravedad de los síntomas actuales, medida por el Inventario de Depresión de Beck, en el promedio de todo el cerebro (F(1,671) = 0.19, p = 0,665, ηp2 = 0,000279 [0,000005, 0,006632]) o controlabilidad modal (F(1671) = 1,49, p = 0,222, ηp2 = 0,002222 [0,000038, 0,011509]) en pacientes con TDM. De acuerdo con esta observación, el estado de remisión no se asoció con el promedio (F(2683) = 0,43, p = 0,649, ηp2 = 0,001264 [0,000188, 0,013090]) ni con la controlabilidad modal (F(2683) = 0,07, p = 0,935, ηp2 = 0,000196 [0,000229, 0,009890]) a nivel regional o de todo el cerebro en pacientes con TDM. Para una comparación directa con la publicación anterior, también analizamos solo los controles sanos: Nuevamente, no encontramos una asociación significativa entre la gravedad de los síntomas actuales y el promedio de todo el cerebro (F(1,793) = 0.86, p = 0.355, ηp2 = 0.001080 [ 0,000014, 0,008154]) o controlabilidad modal (F(1793) = 2,32, p = 0,128, ηp2 = 0,002923 [0,000053, 0,012674]).

A continuación, examinamos si la controlabilidad en pacientes con MDD está asociada con el riesgo familiar de MDD y trastorno bipolar. Mostramos que la capacidad de control promedio fue significativamente mayor en pacientes con riesgo familiar autoinformado de MDD (F(1,685) = 4,87, p = 0,028, ηp2 = 0,007064 [0,000485, 0,022823]), lo que refleja el aumento de la capacidad de control promedio de MDD según la tendencia pacientes en comparación con controles sanos. Este no fue el caso de la controlabilidad modal (F(1685) = 2,40, p = 0,122, ηp2 = 0,003492 [0,000070, 0,015817]).

La controlabilidad promedio también fue mayor en pacientes con riesgo familiar de trastorno bipolar (F(1,685) = 10,30, p = 0,001, ηp2 = 0,014809 [0,002123, 0,038855]) con efectos regionales en la circunvolución supramarginal derecha, la circunvolución parietal inferior derecha y precúneo Asimismo, la capacidad de control modal de todo el cerebro fue menor en pacientes con riesgo familiar de trastorno bipolar (F(1685) = 9,69, p = 0,002, ηp2 = 0,013951 [0,002281, 0,033644]) con efectos regionales en la circunvolución supramarginal derecha (para obtener información detallada). análisis regionales, consulte las tablas complementarias S15 y S16).

Sobre la base de esta evidencia, ampliamos el análisis a las puntuaciones de riesgo poligénico y mostramos que las puntuaciones de riesgo poligénico para MDD [26] se asociaron negativamente con la controlabilidad modal (F(1624) = 4,88, p = 0,028, ηp2 = 0,007757 [0,000446, 0,024640] ). Del mismo modo, las puntuaciones de riesgo poligénico para el riesgo de trastorno cruzado [28] también se asociaron negativamente con la controlabilidad modal de todo el cerebro (F(1623) = 4,17, p = 0,042, ηp2 = 0,006650 [0,000322, 0,021361]). Además, mostramos que las puntuaciones de riesgo poligénico para MDD [26] se correlacionaron positivamente con la controlabilidad promedio (F (1623) = 3,86, p = 0,050, ηp2 = 0,006164 [0,000287, 0,021261]). Las puntuaciones de riesgo poligénico para el riesgo de trastorno cruzado [28] no se asociaron significativamente con la capacidad de control promedio de todo el cerebro (F(1622) = 0,99, p = 0,320, ηp2 = 0,001590 [0,000012, 0,011372]).

En contraste con el efecto observado para el riesgo familiar de trastorno bipolar, no encontramos una asociación significativa de controlabilidad promedio (F(1,624) = 0,21, p = 0,644, ηp2 = 0,000342 [0,000006, 0,007621]) ni controlabilidad modal (F(1,623) = 0,00, p = 0,990, ηp2 = 0,000000 [0,000011, 0,007404]) con puntuación de riesgo poligénico para el trastorno bipolar [30].

Con la creciente evidencia que apunta hacia las desviaciones estructurales del cerebro relacionadas con el índice de masa corporal y el MDD [32, 33], examinamos los efectos del índice de masa corporal en la capacidad de control. Para la capacidad de control promedio, encontramos asociaciones en 9 regiones (p < .05, FDR corregido) que incluyen correlaciones negativas en la circunvolución cingulada frontal superior izquierda y posterior, así como correlaciones positivas en la circunvolución temporal superior y lingual izquierda (consulte las Tablas complementarias S13 y S14). Con asociaciones regionales positivas y negativas, el efecto de todo el cerebro estuvo ausente (F(1,643) = 0,31, p = 0,579, ηp2 = 0,000478 [0,000008, 0,007147]). Los análisis de la controlabilidad modal revelaron la participación de 6 regiones (p < 0.05, corregido por FDR) que muestran un conjunto similar de regiones que incluyen el frontal superior izquierdo, el cingulado posterior y la circunvolución temporal superior con, como se esperaba, una dirección cambiada de correlaciones y, de nuevo, ningún efecto consistente en todo el cerebro (F(1,684) = 1.10, p = 0.294, ηp2 = 0.001611 [0.000014, 0.011596]).

Para evaluar la especificidad de nuestros resultados, probamos adicionalmente la asociación con la altura y el orden de inclusión de los participantes en el estudio. Ni altura (controlabilidad modal: F(1,1410) = 0,88, p = 0,349, ηp2 = 0,000622 [0,000008, 0,004492]) ni orden de inclusión (F(1,1410) = 0,41, p = 0,522, ηp2 = 0,000290 [ 0.000004, 0.003831]) mostró efectos significativos en todo el cerebro o en el nivel regional.

Sobre la base de la Teoría de control de red, investigamos la asociación de la controlabilidad de red promedio y modal con el riesgo genético, familiar e individual en pacientes con MDD (n = 692) y controles sanos (n = 820). En primer lugar, establecimos que las medidas de control difieren entre los controles sanos y los pacientes con TDM, aunque no varían con la gravedad de los síntomas o el estado de remisión actual. En segundo lugar, demostramos que la capacidad de control modal y promedio en pacientes con MDD podría predecirse en función de las puntuaciones poligénicas para MDD y el riesgo de trastorno cruzado psiquiátrico, así como las asociaciones con el riesgo familiar de MDD y trastorno bipolar. Finalmente, proporcionamos evidencia de que la controlabilidad varía con el índice de masa corporal. Esta evidencia sugiere que las diferencias individuales en estas variables afectan la arquitectura de control del cerebro (p. ej., en el caso de los efectos genéticos) o son impulsadas por ella, como puede ser el caso, por ejemplo, del índice de masa corporal.

En este contexto, nuestros resultados indican que las diferencias individuales en los factores de riesgo demográficos, relacionados con la enfermedad, genéticos, individuales y familiares están asociadas con la controlabilidad. Reproducimos hallazgos anteriores que mostraban que la edad y el género afectaban las medidas de control [23, 51] también para pacientes con TDM. Dado que las mujeres se ven afectadas de manera desproporcionada por MDD, los estudios futuros podrían investigar las diferencias de género con más detalle.

Curiosamente, las asociaciones se encontraron principalmente con la capacidad de control de todo el cerebro, tanto modal como promedio, lo que sugiere cambios sutiles en la eficacia con la que no solo regiones individuales, sino un conjunto más grande de regiones en el cerebro pueden impulsar las transiciones de estado. Esto es de particular interés ya que estudios previos se han centrado en el conjunto de 30 regiones con la mayor capacidad de control definida a priori, lo que potencialmente oscurece tales efectos en todo el cerebro. Esto sugiere que extender los análisis de controlabilidad actuales hacia la investigación de conjuntos de regiones que controlan el cerebro (como lo han hecho, por ejemplo, [52]) también podría ser fructífero para MDD. Además, todos los resultados se corrigieron por el número de bordes presentes, lo que sugiere un efecto de control específico que va más allá de las propiedades básicas del gráfico.

Más fundamentalmente, debe abordarse la pregunta sobre los fundamentos biológicos de los conceptos teóricos del control: con este fin, He et al. mostró que las construcciones teóricas de control están directamente relacionadas con la integridad de la materia gris, el metabolismo y la generación de energía en el cerebro [53]. Específicamente, demostraron en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que se requiere una mayor energía de control para activar la red límbica en comparación con voluntarios sanos. El desequilibrio energético entre las regiones temporolímbicas ipsolaterales y contralaterales fue rastreado por patrones asimétricos del metabolismo de la glucosa medidos mediante tomografía por emisión de positrones, que, a su vez, fue explicado selectivamente por la pérdida asimétrica de materia gris. Este trabajo proporciona el primer marco teórico que unifica la integridad de la materia gris, el metabolismo y la generación energética en un marco teórico de control. Además, la capacidad de control se ha asociado con la cognición [20, 23] y numerosos estudios han investigado empíricamente las dos métricas en trastornos mentales distintos del MDD [24,25,26].

Desde la perspectiva más general del control, responder qué cambios en el cerebro después de un evento de estimulación específico y qué regiones son más efectivas o eficientes para estimular es crucial para todas las intervenciones terapéuticas. Los primeros intentos de lograr estos objetivos en el contexto de la estimulación cerebral eléctrica han mostrado recientemente resultados prometedores [54, 55]. En este contexto, nuestros resultados implican que las características individuales pueden ser relevantes a la hora de diseñar futuras intervenciones basadas en la Teoría de Control de Redes. A su vez, nuestros resultados sugieren que la variación en la respuesta al tratamiento, por ejemplo, con estimulación magnética transcraneal o terapia electroconvulsiva, podría explicarse por las diferencias de control que surgen del riesgo demográfico, relacionado con la enfermedad, genético, personal y familiar. Por lo tanto, los estudios futuros pueden investigar si las intervenciones guiadas por la Teoría de Control de Redes son más efectivas o eficientes que los enfoques actuales.

Se deberían tener en cuenta varias limitaciones. En primer lugar, el cálculo de la controlabilidad modal y media se basa en el modelo de red simplificado lineal de tiempo discreto e invariante en el tiempo, libre de ruido, empleado en prácticamente todos los trabajos sobre la teoría de control de redes cerebrales [19, 22, 56]. Dada la dinámica claramente no lineal del cerebro, esto se justifica porque 1) el comportamiento no lineal puede aproximarse con precisión mediante el comportamiento lineal [57] y 2) la capacidad de control de los sistemas lineales y no lineales está relacionada de tal manera que un sistema linealizado controlable es localmente controlable en el caso no lineal (ver también [19] para más detalles).

En segundo lugar, nuestra estimación de la capacidad de control se basa en la tractografía de imágenes de tensor de difusión (DTI) que en sí misma tiene una capacidad limitada para cuantificar con precisión el conectoma estructural (para una introducción, consulte [58]). Actualmente, se están explorando varios enfoques novedosos para la cuantificación de la controlabilidad, incluida la estimación a partir de la materia gris [59] y la dinámica funcional en estado de reposo [56]. La comparación empírica y la reconciliación teórica de los resultados de estos métodos serán cruciales para una estimación sólida de los parámetros en los estudios de teoría de control de redes del cerebro. Además, los datos longitudinales de DTI, materia gris y dinámica funcional en estado de reposo disponibles, por ejemplo, en el Estudio de Cohorte de Trastornos Afectivos de Marburg-Münster (MACS [35];) nos permitirán evaluar la confiabilidad (diferencial) de estos enfoques . En combinación con la resonancia magnética funcional, este enfoque también brinda la oportunidad de caracterizar aún más la relación entre el control de la red y la activación relacionada con la tarea individual [60].

En tercer lugar, cabe señalar que la mayoría de los tamaños del efecto observados en este estudio fueron pequeños. Sin embargo, desde el punto de vista metodológico, se ha demostrado que las muestras pequeñas inflan sistemáticamente el tamaño del efecto aparente, mientras que muestras grandes como esta proporcionan una estimación mucho más precisa del tamaño del efecto real [61]. Lo que es más importante, nuestra caracterización de las diferencias individuales en la controlabilidad en MDD no considera efectos aislados, sino que está respaldada por una amplia gama de análisis.

En resumen, nos basamos en un creciente cuerpo de literatura que estudia la cognición y la psicopatología en el marco de la Teoría de control de redes para mostrar los efectos del riesgo demográfico, relacionado con la enfermedad, genético, personal y familiar en la controlabilidad modal y promedio en pacientes con MDD. Por lo tanto, esperamos ayudar a futuros estudios que empleen la teoría de control de redes para predecir la respuesta al tratamiento, guiar la planificación terapéutica y diseñar intervenciones novedosas para MDD.

Todos los IP asumen la responsabilidad de la integridad de los datos del estudio respectivo y sus componentes. Todos los autores y coautores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio.

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Este trabajo fue financiado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG otorga HA7070/2-2, HA7070/3, HA7070/4 a TH) y el Centro Interdisciplinario de Investigación Clínica (IZKF) de la facultad de medicina de Münster (becas Dan3/012/ 17 a UD, SEED 11/19 a NO, y MzH 3/020/20 a TH). HJ recibió el apoyo de la subvención del organismo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tübingen (No. 2487-1-0). El conjunto de datos MACS utilizado en este trabajo es parte del consorcio multicéntrico alemán "Neurobiología de los trastornos afectivos. Una perspectiva traslacional sobre la estructura y función del cerebro", financiado por la Fundación Alemana de Investigación (Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG; Forschungsgruppe/Research Unit FOR2107). Los investigadores principales (PI) con áreas de responsabilidad respectivas en el consorcio FOR2107 son: Paquete de trabajo WP1, cohorte FOR2107/MACS e imágenes cerebrales: TK (orador FOR2107; número de subvención DFG KI 588/14-1, KI 588/14-2), UD (co-altavoz FOR2107; DA 1151/5-1, DA 1151/5-2), Axel Krug (KR 3822/5-1, KR 3822/7-2), IN (NE 2254/1-2), Carsten Konrad (KO 4291/3-1). WP2, fenotipado animal: Markus Wöhr (WO 1732/4-1, WO 1732/4-2), Rainer Schwarting (SCHW 559/14-1, SCHW 559/14-2). WP3, miARN: Gerhard Schratt (SCHR 1136/3-1, 1136/3-2). WP4, inmunología, mitocondrias: Judith Alferink (AL 1145/5-2), Carsten Culmsee (CU 43/9-1, CU 43/9-2), Holger Garn (GA 545/5-1, GA 545/7- 2). WP5, genética: Marcella Rietschel (RI 908/11-1, RI 908/11-2), MN (NO 246/10-1, NO 246/10-2), Stephanie Witt (WI 3439/3-1, WI 3439/3-2). WP6, análisis de datos multimétodo: Andreas Jansen (JA 1890/7-1, JA 1890/7-2), Tim Hahn (HA 7070/2-2), Bertram Müller-Myhsok (MU1315/8-2), Astrid Dempfle (DE 1614/3-1, DE 1614/3-2). CP1, biobanco: Petra Pfefferle (PF 784/1-1, PF 784/1-2), Harald Renz (RE 737/20-1, 737/20-2). CP2, administración. TK (KI 588/15-1, KI 588/17-1), UD (DA 1151/6-1), Carsten Konrad (KO 4291/4-1). Financiamiento de acceso abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL.

Estos autores contribuyeron igualmente: Udo Dannlowski, Jonathan Repple.

Instituto de Psiquiatría Traslacional, Universidad de Münster, Münster, Alemania

Tim Hahn, Nils R. Winter, Jan Ernsting, Marius Gruber, Marco J. Mauritz, Lukas Fisch, Ramona Leenings, Kelvin Sarink, Julian Blanke, Vincent Holstein, Daniel Emden, Nils Opel, Dominik Grotegerd, Susanne Meinert, Udo Dannlowski y Jonathan reponer

Facultad de Matemáticas e Informática, Universidad de Münster, Münster, Alemania

Jan Ernsting y Ramona Leenings

Departamento de Estadística, TU Universidad de Dortmund, Dortmund, Alemania

María Beisemann

Centro Interdisciplinario de Investigación Clínica IZKF, Universidad de Münster, Münster, Alemania

nils opel

Instituto de Neurociencia Traslacional, Universidad de Münster, Münster, Alemania

Suzanne Meinert

Instituto de Radiología Clínica, Universidad de Münster, Münster, Alemania

walter heindel

Departamento de Epidemiología Genética, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania

Stephanie Witt y Marcella Rietschel

Instituto de Genética Humana, Universidad de Bonn, Facultad de Medicina y Hospital Universitario de Bonn, Bonn, Alemania

Markus M. Nöthen y Andreas J. Forstner

Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Universidad Phillips Marburg, Marburg, Alemania

Tilo Kircher, Igor Nenadic, Andreas Jansen y Hamidreza Jamalabadi

Core-Facility Brainimaging, Facultad de Medicina, Universidad de Marburg, Marburg, Alemania

andreas jansen

Instituto Max-Planck de Psiquiatría, Munich, Alemania

Bertram Müller-Myhsok

Departamento de Neurología, Klinikum rechts der Isar, Escuela de Medicina, Universidad Técnica de Munich, Munich, Alemania

Hasta FM Andlauer

Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Hospital Universitario de Jena, Jena, Alemania

Martín Walter

Departamento de Genética de Rasgos Complejos, Centro de Neurogenómica e Investigación Cognitiva, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Países Bajos

Martín P. van den Heuvel

Departamento de Psiquiatría Infantil, Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam, Neurociencia de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos

Martín P. van den Heuvel

Departamento de Psiquiatría, Medicina Psicosomática y Psicoterapia, Hospital Universitario de Frankfurt, Universidad Goethe, Frankfurt, Alemania

jonathan repple

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TH, UD, HJ y JR concibieron la idea y escribieron el borrador inicial. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, NO, DG, SM, WH, TK, IN, AJ y UD reclutaron pacientes y adquirieron los datos. SW, MR, MMN, AJF, BMM, TFMA procesaron los datos genéticos y proporcionaron PRS. MW, MPvdH, JR conceptualizaron, implementaron y llevaron a cabo el proceso de análisis DTI. NRW, JE, MG, MJM, LF, RL, KS, JB, VH, DE y MB conceptualizaron, implementaron y realizaron las canalizaciones de análisis estadístico y de aprendizaje automático y mantuvieron y ejecutaron la infraestructura informática. TH, HJ, UD y JR revisaron el manuscrito y escribieron la versión final.

Correspondencia a Tim Hahn.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

El proyecto de cohorte FOR2107 (WP1) fue aprobado por los Comités de Ética de las Facultades de Medicina de la Universidad de Marburg (AZ: 07/14) y la Universidad de Münster (AZ: 2014-422-bS).

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Reimpresiones y permisos

Hahn, T., Winter, NR, Ernsting, J. et al. Correlatos de riesgo genético, individual y familiar de la capacidad de control de la red cerebral en el trastorno depresivo mayor. Psiquiatría Mol 28, 1057–1063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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Recibido: 08 Septiembre 2021

Revisado: 14 de diciembre de 2022

Aceptado: 16 de diciembre de 2022

Publicado: 13 enero 2023

Fecha de emisión: marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-022-01936-6

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