Eficacia de las intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo para pacientes crónicos no

ObjetivoRevisar las intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo en pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer, considerando la eficacia en la reducción y la interrupción de la dosis, el dolor, la función, la calidad de vida, los síntomas de abstinencia, el consumo de sustancias y los eventos adversos.

DiseñoRevisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorios y estudios no aleatorios de intervenciones.

Fuentes de datosSe realizaron búsquedas en Medline, Embase, PsycINFO, CINAHL y Cochrane Library desde el inicio hasta julio de 2021. También se realizaron búsquedas en listas de referencias y revisiones anteriores y se contactó a expertos.

Criterios de elegibilidad para la selección de estudios Investigación original en inglés. Se excluyeron los informes de casos y los estudios transversales.

Extracción y síntesis de datos Dos autores seleccionaron los estudios de forma independiente, extrajeron los datos y utilizaron las herramientas Cochrane de riesgo de sesgo para los estudios aleatorios y no aleatorios (RoB 2 y ROBINS-I). Los autores agruparon las intervenciones en cinco categorías (autocontrol del dolor, medicina complementaria y alternativa, dispositivos e intervenciones farmacológicas y biomédicas, tratamiento de reemplazo de opiáceos y métodos de desprescripción), estimaron los efectos agrupados utilizando modelos metanalíticos de efectos aleatorios y evaluaron la certeza de la evidencia. utilizando GRADE (graduación de recomendaciones, evaluación, desarrollo y evaluación).

Resultados De 166 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, 130 (78 %) se consideraron en riesgo crítico de sesgo y se excluyeron de la síntesis de evidencia. De los 36 estudios incluidos, pocos tenían brazos de tratamiento comparables y los tamaños de muestra generalmente eran pequeños. En consecuencia, la certeza de la evidencia fue baja o muy baja para más del 90 % (41/44) de los resultados GRADE, incluso para todos los resultados de pacientes sin opiáceos. A pesar de estas limitaciones, la evidencia de certeza moderada indicó que las intervenciones para apoyar el cumplimiento de las guías por parte de los prescriptores aumentaron la probabilidad de que los pacientes interrumpieran el tratamiento con opioides (odds ratio ajustado 1,5, intervalo de confianza del 95 %: 1,0 a 2,1), y que estas intervenciones de los prescriptores, así como el tratamiento del dolor los programas de autocuidado redujeron la dosis de opioides más que los controles (intervención versus control, diferencia de medias –6,8 mg (error estándar 1,6) equivalente diario de morfina oral, P<0,001; programa para el dolor versus control, −14,31 mg equivalente diario de morfina oral, 95 % de confianza intervalo −21,57 a −7,05).

Conclusiones La evidencia sobre la reducción del tratamiento con opiáceos a largo plazo para el dolor crónico sigue estando restringida por una metodología de estudio deficiente. De particular preocupación es la falta de evidencia relacionada con posibles daños. Se necesitan con urgencia normas acordadas para diseñar e informar estudios sobre la reducción del tratamiento con opioides.

Revisar registroPRÓSPERO CRD42020140943.

La prescripción excesiva de opiáceos para pacientes con dolor crónico no oncológico, donde los daños del tratamiento con opiáceos superan los beneficios, ha llevado a la reciente promulgación de directrices que recomiendan la reducción o interrupción del tratamiento con opiáceos a largo plazo.1234 La publicación de estas directrices concuerda con la aceleración de una tendencia a la baja preexistente en la prescripción de opioides.567 Sin embargo, cambiar el tratamiento en el contexto del dolor crónico no es sencillo.8910 La reducción gradual es la reducción gradual del tratamiento con medicamentos opioides con el objetivo de reducir o suspender los opioides y limitar los posibles efectos adversos como como síntomas de abstinencia y aumento del dolor. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. desaconsejan la prescripción de más de 90 mg de morfina oral equivalente por día en la mayoría de las circunstancias.1 Sin embargo, existen riesgos incluso por debajo de este umbral, y las perspectivas difieren en cuanto a lo que constituye una dosis segura.411 Opioides la reducción gradual puede complicarse por la aparición de síntomas de abstinencia, así como por el aumento del dolor, las tendencias suicidas y el consumo de sustancias, y dichos riesgos podrían aumentar cuando se realizan rápidamente o sin el consentimiento del paciente.121314

Las revisiones anteriores consideraron los resultados de las intervenciones clínicas para facilitar la reducción gradual de los opioides, incluida una revisión Cochrane y otras nueve revisiones sistemáticas, de alcance y rápidas. procedimientos biomédicos. La variedad de enfoques para la reducción gradual de los opioides refleja la complejidad de este proceso, las diferentes causas del dolor crónico y los enfoques de tratamiento (biomédicos, biopsicosociales, medicina alternativa) y la presencia de comorbilidades como el trastorno por uso de sustancias. La revisión más completa hasta la fecha, publicada en 2017 por Frank y colegas,18 encontró evidencia de muy baja calidad de que varios tipos de intervención podrían ser efectivos en la reducción o interrupción del tratamiento con opioides, y que el dolor, la función relacionada con el dolor y la calidad de vida podría mejorar con la reducción gradual de los opioides. Sin embargo, los investigadores reconocieron una escasez de evidencia, especialmente para eventos adversos como sobredosis y suicidio. Debido a la escasez de estudios con bajo riesgo de sesgo y las dificultades asociadas con la síntesis de intervenciones clínicamente heterogéneas, las revisiones anteriores no han podido recomendar una intervención en particular con una certeza mejor que baja (anexo 1).

Los médicos continúan tomando decisiones sin pruebas sólidas. En el contexto de las pautas de desprescripción,1234 los cambios en las políticas locales y regionales,26 y los intentos de reducir los opioides cada vez más comunes,567 los estudios publicados recientemente podrían aportar nueva evidencia. Sin embargo, la evidencia de apoyo eficaz debe superar la heterogeneidad clínica que ha estancado las revisiones sistemáticas anteriores mediante la diferenciación adecuada entre los tipos de tratamiento. Por lo tanto, esta revisión sistemática tiene como objetivo proporcionar una síntesis clínicamente relevante de evidencia actualizada sobre la eficacia de las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opiáceos a largo plazo en pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer.

Esta revisión se centra en dos preguntas clave: ¿qué tan efectivas son las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opiáceos a largo plazo y cuáles son sus efectos en los resultados de los pacientes? Seguimos las pautas PRISMA (elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis)27 y registramos el protocolo en PROSPERO (CRD42020140943).

Desarrollamos una estrategia de búsqueda sensible con la ayuda de un bibliotecario de investigación basada en los conceptos clave de "opioides", "reducción" y "dolor" (apéndice 2) y buscamos en Medline, Embase, PsycINFO, la Biblioteca Cochrane y CINAHL para artículos publicados en inglés desde el inicio hasta el 28 de julio de 2021. También examinamos las listas de referencias de todos los estudios incluidos, obtuvimos estudios de revisiones conocidas sobre el tema y buscamos aportes de contactos de expertos.

Los estudios incluidos tenían que responder al menos la primera pregunta clave (con respecto a la efectividad de las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opioides a largo plazo) e informar las experiencias de adultos (edad ≥18 años) con dolor crónico (definido como dolor que persiste durante más de tres años). meses) a quienes se les prescribió tratamiento con opiáceos para el control del dolor en ensayos controlados aleatorios, ensayos controlados no aleatorios y estudios no controlados. Los resultados de la primera pregunta clave fueron el número de personas que interrumpieron los opiáceos como resultado del tratamiento y el cambio en la dosis de opiáceos (en equivalente de morfina oral por día). Los resultados de la segunda pregunta clave (con respecto a los efectos de estas intervenciones en los resultados de los pacientes) fueron la intensidad del dolor, la función relacionada con el dolor, la calidad de vida, los síntomas de abstinencia de opiáceos, el uso de sustancias y los eventos adversos.

Los estudios incluidos informaron investigaciones originales, describieron claramente una intervención clínica y estaban en inglés. Para capturar el amplio campo de la literatura, no se requería que las intervenciones tuvieran un objetivo explícito de reducción gradual de los opioides. Por ejemplo, se incluyeron estudios en los que la intervención podría tener un efecto auxiliar sobre el uso de opiáceos. Se excluyeron los estudios si incluían pacientes con dolor agudo, quirúrgico o posoperatorio solamente; pacientes en hospicio o cuidados paliativos únicamente; personas que usan opioides solo por razones no médicas; o participantes no humanos. Se excluyeron los estudios de pacientes con cáncer y dolor por VIH. Se incluyeron estudios no controlados junto con estudios controlados para capturar más evidencia sobre resultados poco frecuentes como el consumo de sustancias y los eventos adversos. Sin embargo, se excluyeron los informes de casos y los estudios transversales.

Los títulos y resúmenes se examinaron dos veces (por NA, AGM, AG y PG), con una muestra aleatoria examinada por un tercer revisor (NA o PG) para verificar la confiabilidad entre evaluadores. Dos revisores (de NA, AGM, AG o PG) compararon los textos completos con los criterios de elegibilidad. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión o, si no se resolvieron, mediante arbitraje con un tercer revisor seleccionado entre los autores.

Dos revisores (de NA, AGM, AGh o PG) extrajeron de forma independiente los datos sobre el diseño, la muestra, el ámbito, la dosis inicial, la intervención, las medidas de resultado y los resultados de los estudios incluidos. Dos revisores (de NA, AM, AGh, PG, CAJ, FS o FB) evaluaron el riesgo de sesgo de los resultados de todos los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión. Usamos las herramientas de riesgo de sesgo de Cochrane para ensayos controlados aleatorios (RoB 2) y para estudios de intervenciones no aleatorios (ROBINS-I).2829 Para ensayos controlados aleatorios con diseños cruzados o por grupos, usamos las preguntas RoB 2 adicionales .3031 Se llegó a un acuerdo por consenso sobre el riesgo de sesgo de los resultados de cada estudio. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer revisor (NA o FS). Se aplicó el marco GRADE (clasificación de evaluación, desarrollo y evaluación de recomendaciones) para evaluar la certeza de la evidencia sobre los resultados, utilizando los términos "no estamos seguros" para referirse a una certeza muy baja, "puede" para una certeza baja, "probablemente" o "probable" para certeza moderada, y "muy probable" o simplemente la ausencia de calificación cuando se refiere a un alto nivel de certeza sobre el efecto de una intervención en un resultado particular (por ejemplo, mejora, reduce).3233

Para reducir la heterogeneidad clínica, agrupamos las intervenciones en cinco categorías según su enfoque clínico del problema del tratamiento con opioides a largo plazo: autocontrol del dolor3435; medicina complementaria y alternativa36; dispositivos e intervenciones farmacológicas y biomédicas3738; tratamiento de reemplazo de opioides 394041; y métodos de desprescripción42 (tabla 1). Cuando las intervenciones incluyeron elementos de múltiples categorías, asignamos el estudio a la categoría que se consideró más aplicable a su mecanismo principal.

Intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo en pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer

Para los ensayos controlados no aleatorizados y los estudios no controlados evaluados con ROBINS-I, aquellos considerados en riesgo crítico de sesgo para todos los resultados incluidos se consideraron demasiado problemáticos para ser incluidos en la síntesis de evidencia.29 Los resultados del estudio en niveles bajo, moderado o grave el riesgo de sesgo con ROBINS-I y los resultados de todos los ensayos controlados aleatorios se incluyeron en la síntesis.

Los estudios controlados (es decir, ensayos controlados aleatorios y no aleatorios) y los estudios no controlados se presentan por separado en los resultados a continuación. Los estudios controlados se sintetizaron en tablas de resumen de resultados GRADE para cada grupo de intervención. Los ensayos controlados aleatorios con suficiente homogeneidad clínica se sintetizaron en metanálisis, y los ensayos controlados aleatorios restantes más los ensayos controlados no aleatorios se sintetizaron de forma narrativa. Los estudios no controlados se sintetizaron de forma narrativa.

Dentro de cada categoría, se realizó un metanálisis de efectos aleatorios utilizando el software Review Manager 5.4 (Cochrane) en grupos de ensayos controlados aleatorios donde las intervenciones, los grupos de comparación y las medidas se consideraron lo suficientemente similares para permitir un metanálisis significativo.434445 Al menos dos Se requirieron estudios para cada metanálisis.

Cuando los estudios incluyeron más de dos brazos de intervención, excluimos grupos irrelevantes o combinamos grupos relevantes como se recomienda en el Manual Cochrane para evitar decisiones arbitrarias.45 Por ejemplo, un estudio que comparó versiones para pacientes hospitalizados y ambulatorios del mismo programa de manejo del dolor incluyó un grupo de control en lista de espera.46 Múltiples estudios incluidos en la síntesis comparan los programas de manejo del dolor para pacientes ambulatorios con un grupo de control sin manejo del dolor y, como tal, el grupo de pacientes hospitalizados de este estudio46 se consideró irrelevante en dos metanálisis. En otro estudio, la electroacupuntura se comparó con electroacupuntura simulada y sin electroacupuntura.47 Usando la fórmula proporcionada para combinar dos brazos de tratamiento (Manual Cochrane 6.5.2.10, 23.3.4), calculamos la diferencia de medias combinada y la desviación para la electroacupuntura simulada y ninguna electroacupuntura como un único grupo de tratamiento sin acupuntura.

Las estimaciones del efecto utilizadas incluyeron cocientes de riesgos para la proporción de personas que interrumpieron los opiáceos, el consumo de sustancias y los eventos adversos; diferencias de medias para la dosis de opioides; y diferencias de medias estandarizadas (g ajustada de Hedges) para el dolor, la función, la calidad de vida y los síntomas de abstinencia. Se calcularon las diferencias de medias estandarizadas para los resultados de los pacientes anteriores porque anticipamos que se utilizarían múltiples escalas diferentes para medir los mismos resultados. Las diferencias pequeñas, moderadas y grandes entre los grupos se indicaron mediante diferencias medias estandarizadas de 0,20, 0,50 y 0,80, respectivamente.48

Se estableció contacto con los autores de los estudios para solicitar datos si no se encontraba ninguno en la publicación y para obtener aclaraciones. Si los estudios incluían los resultados de los pacientes que no recibieron tratamiento con opiáceos a largo plazo junto con los de los pacientes que sí recibieron tratamiento a largo plazo, se aislaron los resultados del segundo grupo. Para obtener estos datos, extrajimos datos publicados y, en un caso, utilizamos datos originales proporcionados por los autores.46 En el caso en que se proporcionaron los datos originales, las diferencias de medias y las desviaciones estándar para cada grupo de tratamiento se calcularon en SPSS (IBM). . El tratamiento con opiáceos a largo plazo se consideró distinto del tratamiento con opiáceos utilizado cuando era necesario.

Los intervalos de confianza se convirtieron en desviaciones estándar mediante Review Manager 5.4. Cuando faltaban las medidas de variación para las diferencias medias dentro de cada brazo de tratamiento de un estudio determinado y se informó una prueba de diferencia entre los brazos de tratamiento, convertimos las estadísticas F, las estadísticas t y los valores de P en errores estándar y desviaciones estándar mediante la herramienta en Revisión Manager 5.4 (Manual Cochrane 6.5.2.3). Aquí, t se tomó como la raíz cuadrada de F y se supuso que las desviaciones estándar de las diferencias medias en cada brazo de tratamiento eran iguales (6.5.2.3). Cuando faltaban las medidas de variación para las diferencias de medias dentro de cada brazo de tratamiento de un estudio determinado y el estudio no tenía una prueba de diferencia entre grupos, utilizamos la desviación estándar más alta registrada en el mismo metanálisis para cada brazo de tratamiento en lugar del propio estudio. datos (6.5.2.7).

Evaluamos la heterogeneidad mediante el uso de estadísticas τ2 e I2. También realizamos análisis de sensibilidad post hoc cuando se imputaron medidas de varianza y cuando un estudio informó un efecto atípico claro. En cada caso, se excluyeron los ensayos relevantes y se repitió el metanálisis.

A pesar de que no hubo una participación directa del público o del paciente en el desarrollo o la finalización de esta revisión debido a limitaciones de tiempo y financiación, la pregunta de investigación se formó como resultado de conversaciones sobre la reducción gradual de los opioides entre los autores clínicos y los pacientes que asisten a la clínica del dolor en el Royal North Shore Hospital. Sydney, Australia. Le hemos pedido a un miembro del público que lea nuestro manuscrito después de enviarlo para solicitar comentarios sobre la mejor manera de comunicar nuestros hallazgos a la comunidad.

Nuestra búsqueda identificó 11 420 registros de cinco bases de datos. Se identificaron otros 168 registros en revisiones sistemáticas, listas de referencias y contactos con expertos. Después de eliminar los duplicados, se revisaron 9999 registros únicos y se revisó el texto completo de 490 registros. En total, 166 estudios cumplieron los criterios de inclusión y se evaluó el riesgo de sesgo, incluidos 27 ensayos controlados aleatorios,464749505152535455565758596061626364656667686970717273212213 13 ensayos controlados no aleatorios74757677787980818283848 586 y 126 estudios no controlados. 281291301311321331341351361371381391401411421431441451461471481491501511521531541551561571581591601611621631641651661671681 691701711721731741751761771781791801811821831841851861871881891901911921931941951961971981992002012022032042052062072082092 10211 No se sintetizaron los datos de ocho ensayos controlados no aleatorios y 122 estudios no controlados debido al riesgo crítico de sesgo. Los 36 estudios restantes que contribuyeron a la síntesis de la evidencia incluyeron 27 ensayos controlados aleatorios, 464749505152535455565758596061626364656667686970717273212213, cinco ensayos controlados no aleatorios, 7982838486 y cuatro estudios no controlados. realizado en 11 ensayos controlados aleatorios4647535456575965687273 (fig. 1 y apéndices 3-5).

Diagrama de flujo de la literatura. Las preguntas clave se refieren a (1) qué tan efectivas son las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opioides a largo plazo y (2) cuáles son sus efectos en los resultados del paciente

Los 36 estudios que contribuyeron a la síntesis de la evidencia se realizaron en los siguientes entornos: ambulatorio (n=17), atención primaria (n=6), hospitalización (n=5), poco claro (n=5), ambulatorio y comunitario (n= 2), y comunidad solamente (n=1). La dosis inicial de opiáceos para los participantes en tratamiento a largo plazo con opiáceos se informó en 24 estudios, con participantes que tomaron una dosis diaria media de ≤100 mg de equivalentes de morfina oral en 14 estudios (58 %) y >100 mg de equivalentes de morfina oral en 10 estudios (42 %). Veintiséis estudios informaron una meta del programa de reducción o interrupción de la dosis de opioides para todos o algunos pacientes. Los estudios a menudo informaron que los pacientes tenían dolor crónico no relacionado con el cáncer sin proporcionar más detalles. De lo contrario, los estudios informaron pacientes con diversos síndromes de dolor crónico, incluidos varios trastornos de la espalda, la columna vertebral y el cuello; dolor musculoesquelético; dolor en las articulaciones sacroilíacas; osteoartritis; dolores de cabeza; neuropatía; y fibromialgia. En 12 estudios, algunos o todos los pacientes padecían dolor crónico y trastorno concomitante por consumo de opioides recetados, dependencia de opioides o consumo previo de sustancias.495560616467707179146182203

Los 27 ensayos controlados aleatorios y los cinco ensayos controlados no aleatorios que contribuyeron a la síntesis de la evidencia se describen en la tabla 2. Dos artículos212213 fueron análisis secundarios de un ensayo controlado aleatorio71 y, por lo tanto, los tres artículos se consideraron juntos como un solo estudio. La mayoría de los ensayos controlados aleatorios tuvieron un alto riesgo de sesgo en general, y solo dos estudios se evaluaron como de bajo riesgo de sesgo en general (figura 2 y apéndice 4). El metanálisis fue posible en tres categorías (autocontrol del dolor, intervenciones de medicina complementaria y alternativa, y dispositivos e intervenciones farmacológicas y biomédicas) donde se encontraron múltiples estudios con brazos de tratamiento comparables (figura 3, figura 4 y apéndice 6). En el grupo de autocontrol del dolor, fue posible realizar un metanálisis para la suspensión de opioides, la dosis de opioides, la intensidad del dolor y la función de seis estudios.465456656872 En el grupo de medicina complementaria y alternativa, fue posible realizar un metanálisis para tres estudios sobre acupuntura para opioides la dosis y la intensidad del dolor.475773 En el grupo farmacológico y biomédico, fue posible realizar un metanálisis de dos estudios de estimulación de la médula espinal sobre la interrupción de los opioides.5359 Los resultados y estudios restantes en los tres grupos anteriores y todos los estudios sobre el tratamiento de reemplazo y la desprescripción de opioides los grupos eran demasiado heterogéneos desde el punto de vista clínico para permitir un metanálisis significativo y, por lo tanto, se describieron de forma narrativa. El análisis GRADE de los 32 estudios controlados mostró que ninguno de los resultados tenía un nivel de certeza alto, con tres resultados de certeza moderada y el resto de certeza baja y muy baja (tabla 3 y apéndice 7).

Características de los ensayos controlados aleatorios y no aleatorios que investigan intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer

Resumen de riesgo de sesgo para ensayos controlados aleatorios incluidos en la síntesis de evidencia, utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo RoB 2

Metanálisis de ensayos controlados aleatorios que investigan intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer, según la suspensión de opiáceos y la dosis de opiáceos. IV=varianza inversa; MH = prueba de Mantel Haenszel; DE=desviación estándar; df=grados de libertad; OME = equivalente de morfina oral

Metanálisis de ensayos controlados aleatorios que investigan intervenciones para reducir el tratamiento con opiáceos a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer, según la intensidad y la función del dolor. IV=varianza inversa; DE=desviación estándar; df=grados de libertad

Certeza de la evidencia y estimaciones del efecto resumido evaluadas por GRADE (clasificación de recomendaciones, evaluación, desarrollo y evaluación) de ensayos controlados que investigan intervenciones para reducir el tratamiento con opioides a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer

Fue posible realizar un metanálisis de seis estudios en los que a los pacientes del brazo de intervención se les proporcionaron técnicas no farmacológicas para controlar su dolor. programa ambulatorio multidisciplinar del dolor. En un estudio, el programa se brindó en línea.65 Los grupos de control incluyeron pacientes en listas de espera que recibían la atención habitual, que por lo general involucraba el manejo del tratamiento con opioides con los médicos habituales de los pacientes y restricciones limitadas para otros tratamientos.46656872 En dos casos, los grupos de control participaron en un grupo de apoyo y discutieron sus experiencias con el dolor y los opioides (sin recibir capacitación en autocontrol del dolor).5456 Cada estudio evaluó el autocontrol del dolor versus ningún autocontrol del dolor.

Los programas de autocontrol del dolor en comparación con los programas de autocontrol sin dolor probablemente redujeron moderadamente la dosis de opioides (diferencia de medias: -14,31 mg equivalentes de morfina oral, intervalo de confianza del 95 %: -21,57 a -7,05, τ2 = 0,00, I2 = 0 %, nivel de certeza moderado) , basado en cinco estudios de 428 participantes. El autocontrol del dolor podría haber tenido un efecto moderado sobre la intensidad del dolor (diferencia de medias estandarizada -0,59, intervalo de confianza del 95 %: -1,02 a -0,16, τ2 = 0,00, I2 = 0 %, nivel de certeza bajo) y podría no haber tenido ningún efecto sobre (–0,27, –0,69 a 0,15, τ2=0,00, I2=0 %, nivel de certeza bajo), basado en tres estudios de 92 participantes. No hubo seguridad con respecto a la estimación de que los participantes tenían el doble de probabilidades de interrumpir los opioides que los controles (cociente de riesgos 2,15, intervalo de confianza del 95 %: 1,02 a 4,53, τ2 = 0,00, I2 = 0 %, nivel de certeza muy bajo), según dos estudios de 238 participantes.

Fue posible realizar un metanálisis de tres estudios con un total de 158 participantes que evaluaron la eficacia de la electroacupuntura o la acupuntura general en comparación con ninguna acupuntura en el contexto de la reducción gradual de opioides en una clínica de dolor para pacientes ambulatorios.475773 En un estudio, dos brazos de control se combinaron en un grupo sin acupuntura (anexo 6). No hubo seguridad en la estimación de que, en el contexto de la reducción de opioides guiada por el médico, la acupuntura adicional tuvo poco o ningún efecto sobre la dosis de opioides en comparación con ninguna acupuntura adicional (diferencia de medias: -1,56 mg de morfina oral equivalente por día, intervalo de confianza del 95 %: -19,03 a 15,92, τ2=155,05, I2=69 %, nivel de certeza muy bajo) y no tuvo efecto sobre la intensidad del dolor (diferencia de medias estandarizada 0,02, –0,29 a 0,34, τ2=0,00, I2=0 %, nivel de certeza muy bajo) .

Fue posible realizar un metanálisis de dos estudios con 97 participantes que evaluaron la eficacia de la estimulación de la médula espinal en comparación con el tratamiento médico convencional.5359 No estábamos seguros de la estimación de que las personas que recibieron estimulación de la médula espinal tenían seis veces más probabilidades de interrumpir los opiáceos que las que recibieron estimulación de la médula espinal. que recibieron tratamiento médico convencional (razón de riesgo 6,07, intervalo de confianza del 95% 1,16 a 31,77, τ2=0,00, I2=0%, nivel de certeza muy bajo).

Nueve ensayos controlados aleatorios y un ensayo controlado no aleatorio evaluaron programas para pacientes hospitalizados y ambulatorios que incluían TCC o atención plena combinada con ejercicio, educación y manejo del tratamiento farmacológico.46545662636568697283 La certeza de la evidencia para todos los resultados no incluidos en los metanálisis fue baja o muy baja .

En dos estudios, los pacientes que realizaron programas de manejo del dolor de tres y cuatro semanas que incorporaron la suspensión de opiáceos lograron mayores mejoras en el dolor, la función y el uso de opiáceos que los que realizaron fisioterapia en un estudio (todos P<0,001)69 y los controles en lista de espera en el estudio. otro estudio.46 Los programas menos intensivos también tuvieron éxito. Los pacientes que realizaron ocho sesiones de mindfulness grupal lograron mayores reducciones en la dosis de opioides a los tres y cuatro meses de seguimiento que los pacientes que realizaron ocho sesiones de terapia de grupo de apoyo (P=0,006, P=0,02).5456 El entrenamiento para el manejo del dolor no logró diferencias significativas en la dosis de opioides, el dolor y la calidad de vida en comparación con una sesión de entrenamiento.62

Tres estudios evaluaron los programas de autocontrol del dolor administrados en línea o por teléfono.636583 Un análisis post hoc65 de un ensayo controlado aleatorizado215 informó que ocho semanas de autocontrol del dolor en línea aumentaron las tasas de interrupción de los opioides (33% frente a 14%, P = 0,27) y condujo a una mayor reducción de la dosis (46% v -3%, P = 0,003) que los controles en lista de espera. No se observaron diferencias en las tasas de discontinuación de opiáceos en una comparación de programas de autocontrol del dolor en la clínica versus en la web.83 Ambos grupos lograron mejoras clínicamente significativas, mientras que el grupo en la clínica tuvo una mejoría significativamente mayor en el dolor y la discapacidad.83 Otro Un estudio encontró que los pacientes que recibieron recordatorios de TCC a través de un servicio telefónico automatizado tuvieron mejores resultados de discontinuación, dosis, dolor y función de los opioides que los participantes del control.63

Hubo certeza baja o muy baja en la evidencia sobre los resultados de los cuatro estudios controlados que no contribuyeron a los metanálisis en este grupo. De los tres estudios de acupuntura, uno no informó efectos sobre la función,47 otro no informó diferencias entre los grupos para los síntomas de abstinencia,57 y dos no informaron efectos sobre la calidad de vida y eventos adversos graves, con pocos eventos adversos leves debido a la electroacupuntura. 4773 Un ensayo controlado no aleatorio que evaluó un medicamento a base de hierbas, Kampo, encontró diferencias significativas a favor del grupo de tratamiento sobre los controles que no recibieron Kampo en cuanto a la interrupción y la dosis de opioides.82 No se midió el uso de sustancias.

Se evaluaron dos enfoques biomédicos principales en ensayos controlados: el tratamiento farmacológico del dolor y los síntomas de abstinencia y los procedimientos invasivos (p. ej., cirugía, implantación de dispositivos). Para todos los resultados no incluidos en el metanálisis, la certeza de la evidencia fue baja. No se midió el consumo de sustancias.

Con respecto a las intervenciones farmacológicas, no se informaron diferencias significativas en los síntomas de abstinencia entre los grupos tratados con vareniclina (utilizada principalmente para tratar la abstinencia de nicotina) y placebo en el contexto de un programa de dolor ambulatorio.55 No se informaron diferencias significativas en las puntuaciones de dolor y el uso de opioides a los seis meses. observado entre los pacientes que recibieron infusiones de ketamina intravenosa y los que no recibieron ketamina, y ocurrieron dos eventos adversos (arritmia supraventricular y ansiedad).79 la calidad de vida no difirió entre los grupos durante el seguimiento, mientras que los pacientes en el grupo de intervención informaron significativamente más eventos adversos, como náuseas, prurito y diarrea (p = 0,02).58

Con respecto a los procedimientos invasivos, los estudios de artrodesis de la articulación sacroilíaca52 y estimulación de la médula espinal5359 versus el tratamiento convencional informaron mejores resultados en la dosis de opioides,52 el dolor,525359 la discapacidad52 y la calidad de vida525359 en el grupo de intervención. Los pacientes con osteoartritis de rodilla que recibieron estimulación nerviosa eléctrica transcutánea informaron mejores tasas de interrupción de opioides, dolor, función y calidad de vida que los controles durante el seguimiento.50 Los eventos adversos fueron comunes en pacientes que recibieron artrodesis de la articulación sacroilíaca52 y estimulación de la médula espinal (migración de electrodos, infección de la herida),5359 y no se observaron en pacientes que recibieron estimulación nerviosa eléctrica.50 Por último, un ensayo doble ciego de pacientes con morfina intratecal que comparó la dosis estable con una reducción de la dosis semanal del 20 % encontró que el 70 % (7/10) del grupo de reducción abandonó debido al empeoramiento del dolor.66

Cinco ensayos controlados aleatorios compararon varios protocolos de tratamiento de mantenimiento con opiáceos con buprenorfina/naloxona y metadona. La certeza en la evidencia fue baja o muy baja para todos los resultados, y no se midió la calidad de vida. Cada estudio no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento informados para la dosis de opioides,64 la función64 y los síntomas de abstinencia.6467 Se informaron síntomas de abstinencia, incluidos dolor de cabeza, náuseas y diarrea, en ambos tratamientos de un ensayo cruzado que comparó la tolerabilidad del agonista opioide μ completo. dosis al 50 % de las dosis habituales de los participantes versus una dosis similar de buprenorfina bucal.70 Este estudio no informó diferencias entre los tratamientos en cuanto a las puntuaciones de dolor,70 sin embargo, otro estudio informó mayores efectos analgésicos para los participantes que recibieron dosis más altas de buprenorfina/naloxona.67 Dos estudios informaron el uso de heroína, benzodiazepina y alcohol.4964 Dos de los 43 participantes que probaron varias dosis de buprenorfina/naloxona abandonaron debido a náuseas y sedación intensa,67 y una comparación de reducción gradual de buprenorfina/naloxona (n=6) con mantenimiento (n= 6) no pudo retener a ningún participante en el brazo de reducción gradual.49 El asesoramiento no afectó la tasa de finalización de aquellos individuos que disminuyeron el uso de buprenorfina/naloxona.71212213

Se incluyó un ensayo controlado aleatorio de una intervención de desprescripción centrada en el prescriptor y tres ensayos de intervenciones de desprescripción centradas en el paciente. La certeza en los resultados del ensayo fue moderada para la intervención centrada en el prescriptor y baja o muy baja para las intervenciones centradas en el paciente.

El ensayo controlado aleatorizado de una intervención centrada en el prescriptor evaluó los cambios en las prácticas de atención primaria en relación con la prescripción de opioides, incluida la gestión de la atención de enfermería, los detalles académicos uno a uno y una herramienta de decisión electrónica para los médicos.61 Según este estudio (n= 964), las intervenciones de desprescripción centradas en el prescriptor probablemente tuvieron un efecto pequeño sobre la dosis de opioides (diferencia de medias -6,8 mg [error estándar 1,6] equivalente de morfina oral, P<0,001; razón de probabilidad ajustada para la reducción de la dosis 1,6, intervalo de confianza del 95 % 1,1 a 2,4; nivel de certeza moderado) y probablemente no tuvo efecto en los efectos pequeños sobre la interrupción de los opiáceos (odds ratio ajustado 1,5, intervalo de confianza del 95%: 1,0 a 2,1; nivel de certeza moderado). Este estudio no midió los resultados de los pacientes no opioides.

De los ensayos centrados en el paciente, uno comparó la reducción de opiáceos controlada por el paciente con la controlada por un médico durante un programa de tratamiento del dolor de cuatro semanas.84 Los investigadores no encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la interrupción de los opiáceos, la dosis, el dolor, la función, la calidad de vida y el uso de benzodiazepinas a los seis meses. . El segundo ensayo encontró que los períodos de suspensión abrupta de opiáceos causaron aumentos significativos en el dolor, la discapacidad y los síntomas de abstinencia (que incluyen diarrea, ansiedad, espasmos musculares y rinorrea) en comparación con el mantenimiento con opiáceos.51 El tercer ensayo comparó seis meses de una dosis semanal reducción en un 10% de la dosis inicial con seis meses de una dosis estable, y los resultados no fueron concluyentes debido a la alta tasa de abandono.60

De 126 estudios no controlados que cumplieron con los criterios de inclusión, cuatro tenían un riesgo grave de sesgo y, por lo tanto, fueron elegibles para la síntesis narrativa (figura 5 y apéndice 4). La educación de los prescriptores de atención primaria y un programa de derivación para la reducción gradual de los opioides se asoció con una reducción de la dosis media de 111 mg equivalentes de morfina oral (valor de P no informado) durante 12 meses.146 La educación de los prescriptores y una política de reducción de la dosis se asoció con una reducción de la dosis media de 64 mg. mg de morfina oral equivalente (intervalo de confianza del 95 % de 32 a 96, P<0,001) durante 16 meses.203 Para los pacientes con un nuevo diagnóstico de depresión, la adherencia a los antidepresivos aumentó las probabilidades de dejar de usar opioides (índice de riesgo 1,24, P=0,007). 182 Por último, los pacientes experimentaron una reducción del 16 % en la dosis de opioides después de la artroplastia total de rodilla (razón de tasa de incidencia ajustada 0,84, intervalo de confianza del 95 % 0,78 a 0,90, P<0,001) y el 7,2 % (52/720) interrumpieron el tratamiento prolongado con opioides.126

Resumen de riesgo de sesgo para estudios no aleatorios que investigan intervenciones para reducir el tratamiento con opioides a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer, utilizando la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo ROBINS-I

Los 122 estudios no controlados restantes tuvieron un riesgo crítico de sesgo, incluidos los estudios de las cinco categorías de intervención. El riesgo de sesgo varió entre bajo, moderado, grave y crítico en todos los dominios de ROBINS-I, excepto en el caso de la confusión, donde el riesgo de sesgo fue uniformemente crítico.

Esta revisión evaluó 166 estudios sobre la eficacia de las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opiáceos a largo plazo en pacientes con dolor crónico no oncológico y el efecto de estas intervenciones sobre los resultados de los pacientes: dolor, función, calidad de vida, síntomas de abstinencia, consumo de sustancias, y eventos adversos. Solo 36 estudios tuvieron un riesgo de sesgo inferior al crítico, incluidos 27 ensayos controlados aleatorios, cinco ensayos controlados no aleatorios y cuatro estudios no controlados. Se realizaron metanálisis en 11 ensayos controlados aleatorios, y los restantes 25 ensayos controlados aleatorios, ensayos controlados no aleatorios y estudios no controlados se sintetizaron narrativamente. Para los 32 estudios controlados que contribuyeron a las tablas de resumen de hallazgos de GRADE, la certeza en la evidencia fue baja o muy baja para todos los resultados excepto tres que fueron moderados.

Muchos estudios de antes y después no controlados cumplieron con los criterios de inclusión, pero tenían un riesgo crítico de sesgo porque no pudieron lidiar con los factores de confusión. Los estudios que dieron cuenta de las tendencias subyacentes en el uso de opioides antes de la intervención y los cambios observados durante y después de la intervención se consideraron en grave riesgo de sesgo.126146203 Sus resultados se sintetizaron, pero debido a que estos estudios no realizaron comparaciones de series temporales de observaciones proyectadas versus reales, no podían considerarse equivalentes a los ensayos controlados aleatorios. Se consideró que un estudio con riesgo grave de sesgo que no asignó a los pacientes a los grupos de intervención y de control se aproximó a un ensayo controlado no aleatorio.182

Hubo una certeza moderada en la eficacia de las intervenciones para apoyar el cumplimiento de los prescriptores con las guías de reducción de opiáceos y los programas de autocontrol del dolor en la reducción o interrupción de los opiáceos. La diferencia de 6,8 mg de morfina oral equivalente por día que se encontró en una intervención de varios componentes que alentaba a los prescriptores a seguir las pautas que recomendaban no usar dosis altas de opioides probablemente fue un efecto verdadero, y la tasa más alta de interrupción de opioides asociada con esta intervención también fue probablemente un efecto verdadero.61 Los programas de autocontrol del dolor probablemente lograron una reducción moderada de la dosis (equivalente de morfina oral de 14,31 mg por día) en comparación con ningún entrenamiento en el autocontrol del dolor, pero no hubo seguridad en cuanto a la evidencia de que los participantes tienen el doble de probabilidades de interrumpir los opiáceos. De acuerdo con evidencia previa,2122 los resultados combinados de los estudios de acupuntura no encontraron ningún efecto sobre la dosis de opioides en comparación con la ausencia de acupuntura, y los resultados combinados de los estudios de estimulación de la médula espinal encontraron que los pacientes de intervención tenían seis veces más probabilidades de interrumpir los opioides que los pacientes que recibían atención convencional. Sin embargo, debido a problemas de cegamiento, muestras pequeñas, heterogeneidad estadística e intervalos de confianza de las estimaciones del efecto que abarcan decisiones clínicas contradictorias, no hubo seguridad en la evidencia para ambos resultados.

La certeza de la evidencia del efecto de las intervenciones sobre los resultados de los pacientes fue uniformemente baja o muy baja. Los datos agrupados sobre el efecto de los programas de autocontrol del dolor sobre el dolor y la función coincidieron con evidencia previa de que el autocontrol del dolor podría ser una alternativa eficaz a los opiáceos;19216217 sin embargo, la certeza en nuestra evidencia fue baja. Casi todos los ensayos controlados aleatorios tuvieron un alto riesgo de sesgo en el informe de los resultados de los pacientes, debido al uso de medidas de autoinforme. Por lo tanto, no fue posible evaluar el efecto de las intervenciones sobre el dolor, la función, la calidad de vida y los síntomas de abstinencia. En un subconjunto de estudios, los investigadores cegaron a los participantes a las intervenciones simuladas, placebo u otras,515558677073, pero las muestras pequeñas nos impidieron evaluar sus hallazgos con otra certeza que no fuera baja o muy baja.

La falta de evidencia sobre los eventos adversos y el uso de sustancias fue una preocupación, y capturar su ocurrencia está fuera del alcance de la mayoría de los ensayos, que generalmente son breves. Sin embargo, los pacientes que recibieron electroacupuntura,4773 ketamina,79 ibudilast,58 artrodesis de la articulación sacroilíaca52 y estimulación de la médula espinal informaron eventos adversos.5359 Dos estudios de tratamiento de reemplazo de opiáceos informaron casos de consumo de alcohol, heroína y benzodiacepinas,4964 aunque estos hallazgos no contribuyeron a la evidencia sobre los resultados en nada mejor que certeza baja. Un estudio observacional informó el cociente de riesgos instantáneos para la muerte de pacientes que interrumpieron el tratamiento con opioides a largo plazo en la atención primaria, pero se excluyó de la síntesis de evidencia debido al riesgo crítico de sesgo.142

Varios estudios que no fueron elegibles para esta revisión consideraron la asociación de eventos adversos con la interrupción de los opiáceos. Sus hallazgos fueron mixtos. Un estudio encontró que la interrupción de los opioides se asoció con menos sobredosis y lesiones que el mantenimiento.218 Otro estudio encontró un aumento significativo en el riesgo de muerte por sobredosis en pacientes que toman opioides durante períodos más largos antes de suspenderlos,219 lo que indica que la reducción gradual no debe retrasarse. Sin embargo, la evidencia también sugiere que los cambios en el tratamiento con opioides podrían ser peligrosos. Se han encontrado altas tasas de ideación suicida y autoagresión en veteranos de los EE. UU. con y sin trastorno por uso de sustancias que suspendieron los opioides.220 Además, el inicio de los opioides, la reducción gradual y los tres meses posteriores a la interrupción se han asociado con un mayor riesgo de sobredosis, suicidio, crisis de salud mental y consumo de heroína.219221222223

La falta de evidencia de buena calidad sigue siendo una barrera para hallazgos más concluyentes. Si bien algunos ensayos controlados aleatorios tuvieron bajo riesgo de sesgo, la imprecisión debido a las muestras pequeñas fue la principal razón para reducir la certeza de los resultados. Los metanálisis incluyeron los pocos estudios en los que el agrupamiento de los resultados fue clínicamente significativo, pero estuvieron limitados por la exclusión de los estudios en los que las tasas de eventos fueron cero en cada grupo, por la falta de datos y por la necesidad de imputar las medidas de varianza faltantes. Es posible que se hayan sobrestimado los tamaños del efecto debido al efecto del estudio pequeño.224225 No se realizaron gráficos en embudo ni metarregresión debido a la pequeña cantidad de estudios que contribuyeron a los metanálisis. Por último, mientras que los resultados sintetizados en el presente estudio reflejan la práctica estándar en la literatura, su aplicabilidad y significado para las experiencias vividas por los pacientes necesita una mayor consideración. Para cualquier desviación del protocolo, consulte el apéndice 8.

Las implicaciones clínicas de esta revisión son modestas. Ninguna intervención destaca para recomendación. Sin embargo, debido a los riesgos asociados con el tratamiento a largo plazo con opioides, los médicos deben discutir con los pacientes la posibilidad de reducir gradualmente los opioides cuando sea seguro hacerlo. El seguimiento estrecho es importante dada la posibilidad de que los eventos adversos graves se asocien con cambios en el tratamiento.226 Las comorbilidades como la depresión y el trastorno por uso de sustancias necesitan atención específica, y los riesgos involucrados con las disminuciones forzadas (es decir, cuando los pacientes no están involucrados en toma de decisiones) son sustanciales y no deben ignorarse.182 Para los pacientes con mayores riesgos cuando disminuyen gradualmente debido a la dependencia compleja y persistente de los opioides, se debe considerar la transición a la buprenorfina, aunque la evidencia para este enfoque, como otros, sigue siendo limitada.23227 Manejo multidisciplinario del dolor los programas probablemente sean efectivos para ayudar a reducir la dosis de opioides. Sin embargo, el acceso sigue siendo un problema para las personas que no pueden ausentarse del trabajo, en áreas regionales donde los servicios son limitados y para personas de comunidades cultural y lingüísticamente diversas.

Los investigadores deben diseñar estudios teniendo en cuenta la replicabilidad,225 abordar el problema de las tasas de abandono,132211228 poner un mayor énfasis en los resultados relevantes tanto para la práctica clínica como para las experiencias vividas por los pacientes,229230 y utilizar períodos de seguimiento más prolongados para reflejar la escala de los pacientes. ' experiencias en tratamiento.229

Los revisores sistemáticos y los autores de las guías deben considerar la heterogeneidad clínica de las intervenciones en este campo, así como la variación en el riesgo de sesgo. Las revisiones futuras deben considerar el valor limitado de incluir estudios no controlados y quizás excluir en un primer momento aquellos que claramente tienen un riesgo crítico de sesgo. Se requieren preguntas de investigación y criterios de elegibilidad refinados para aislar los estudios no controlados con un riesgo de sesgo inferior al crítico.

La evidencia para guiar a los pacientes y médicos sobre la eficacia de las intervenciones para reducir o interrumpir el tratamiento con opiáceos a largo plazo en pacientes con dolor crónico no relacionado con el cáncer sigue estando restringida por una metodología de estudio deficiente. De particular preocupación es la falta de evidencia sobre los posibles daños asociados con estas intervenciones y la reducción de los opioides. Se necesitan con urgencia normas acordadas para diseñar e informar estudios sobre la reducción o la interrupción de los opioides.

La reducción gradual de opioides es la reducción gradual de los tratamientos con opioides con el objetivo de reducir o suspender el uso de opioides mientras se limitan los posibles efectos adversos, incluidos los síntomas de abstinencia y el aumento del dolor.

Las pautas recomiendan que las personas que reciben tratamiento con opioides a largo plazo para el dolor crónico no relacionado con el cáncer deberían considerar la reducción gradual de los opioides cuando sea seguro hacerlo y cuando los riesgos del tratamiento con opioides superen los beneficios.

Las revisiones hasta la fecha no son concluyentes en cuanto al enfoque más efectivo para reducir el tratamiento con opioides y el efecto de tales intervenciones en los resultados del paciente (p. ej., dolor, función y calidad de vida)

Esta revisión indica que las intervenciones que respaldan el cumplimiento de las pautas de opioides por parte de los prescriptores y la participación en programas de autocontrol del dolor probablemente sean eficaces para reducir el uso de opioides en cantidades pequeñas y moderadas, respectivamente.

Se debe brindar apoyo psicosocial a los pacientes que disminuyen el uso de opioides debido a la falta de evidencia sobre el efecto de las intervenciones de reducción de opioides en los resultados adversos.

Los estudios con riesgo crítico de sesgo dominan este tema; se necesitan con urgencia normas acordadas para diseñar e informar estudios sobre la reducción o la interrupción de los opioides

No aplica.

Ver apéndices 1-8 para todos los datos disponibles.

Agradecemos a los autores de los estudios de metanálisispor proporcionar datos originales y clarificación de los hallazgos, ya Daniel Costa y Michael Nicholas por su orientación sobre cuestiones metodológicas y clínicas.

Colaboradores: NA, PG y CEA-J concibieron la idea del estudio y diseñaron la estrategia de búsqueda. NA, AGM, AG y PG examinaron los estudios para la elegibilidad y extrajeron los datos. NA, AGM, AG, CEA-J, FS, FMB y PG evaluaron dos veces los resultados de los estudios en cuanto al riesgo de sesgo. NA, PG, AGM, FS y FMB se encargaron de la síntesis y el análisis de los datos. NA escribió los primeros borradores de las figuras, tablas y apéndices. NA escribió el primer borrador del manuscrito con PG. PG, AGM, CEA-J, FS, FMB, RM y AG interpretaron el análisis de datos y revisaron críticamente el manuscrito. NA y PG son garantes. El autor correspondiente da fe de que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se han omitido otros que cumplen con los criterios.

Financiamiento: Este estudio fue financiado por donaciones filantrópicas de Salteri Family Foundation, Perpetual Foundation, Pain Foundation y Ernest Heine Family Foundation. Ninguna de estas partes tuvo ningún papel en el diseño o realización del estudio, en la recopilación, gestión, análisis o interpretación de los datos, o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.

Conflicto de intereses: todos los autores completaron el formulario de divulgación uniforme de ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: apoyo de Salteri Family Foundation, Perpetual Foundation, Pain Foundation y Ernest Heine Family Foundation para el trabajo presentado ; PG ha recibido subvenciones del Australian National Health and Medical Research Council y del Medical Research Futures Fund (gobierno australiano), es miembro de la junta y director de Pain Australia and Pain Foundation, y en el momento de realizar la revisión era asesor médico de Cymra Life Sciences, una empresa australiana de cannabis medicinal; FB ha recibido subvenciones de la Fundación Médica de Sydney (Universidad de Sydney) y el Fondo de Futuros de Investigación Médica y es el vicepresidente de la junta del Instituto de Investigación ANZAC (Distrito de Salud Local de Sydney); ninguna otra relación o actividad que pudiera parecer haber influido en el trabajo presentado.

El autor principal afirma que este manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se hayan explicado todas las discrepancias del estudio planificado (y, si corresponde, registrado).

Difusión a los participantes y a las comunidades de pacientes y público relacionadas: planeamos difundir los hallazgos de esta revisión a grupos relevantes de pacientes y médicos en conferencias y otras reuniones.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; revisado por pares externos.

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