Un nuevo mecanismo del cáncer: acumulación de ARN defectuosos

El cáncer puede provenir de mutaciones en muchos genes diferentes. Una nueva investigación del Boston Children's Hospital y el Dana-Farber Cancer Institute identifica un gen que, cuando muta, causa cáncer a través de un mecanismo nunca antes visto: la incapacidad de las células para deshacerse de su basura, es decir, cadenas defectuosas de ARN.

Este mecanismo parece atravesar muchas malignidades diferentes y podría presentar un conjunto completamente nuevo de objetivos de cáncer. Los hallazgos fueron publicados el 21 de abril en la revista Science.

Mientras estudiaba el pez cebra, Megan Insco, MD, PhD, en el laboratorio de Leonard Zon, MD, en Boston Children's identificó un gen supresor de tumores llamado CDK13 que, cuando mutaba, aceleraba el desarrollo del melanoma. Descubrió que el mismo gen también estaba mutado en muchos melanomas humanos.

Pero lo realmente sorprendente fue cómo la mutación de CDK13 causa cáncer. Al investigar los ARN producidos por las células de melanoma, Insco vio, para su sorpresa, múltiples ARN cortos y defectuosos. Inmediatamente compartió este extraño hallazgo con Zon.

"Dije, 'eso definitivamente es interesante'", recuerda Zon, director del Programa de Investigación de Células Madre en el Boston Children's y miembro del Centro de Trastornos de la Sangre y el Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston. "Tomó años descubrir lo que significaba".

Es normal que las células produzcan una pequeña cantidad de ARN cortos y defectuosos. Pero normalmente, la maquinaria de vigilancia en el núcleo celular los detecta y se deshace de ellos.

"Hay cientos de pasos para hacer ARN y, a veces, no sale bien", explica Insco, que ahora dirige su propio laboratorio en Dana-Farber. "Son errores que generalmente se descartan. En este caso, descubrimos que la célula no los estaba limpiando. La aspiradora estaba rota, por lo que los ARN se estaban acumulando".

Estas moléculas de ARN "basura", por sí mismas, aceleraron drásticamente la progresión del melanoma. (En su laboratorio, Insco investigará si el efecto se debe a los propios ARN o a proteínas anormales creadas a partir de los ARN).

Insco demostró además que CDK13 está en el centro del sistema de vigilancia/limpieza del ARN de la célula. Modifica una proteína llamada ZC3H14 que a su vez recluta un complejo de proteínas para hacer el trabajo. CDK13 funciona de la misma manera en células de pez cebra, ratón y humanos, descubrió.

En total, el trabajo sugiere que CDK13 o las proteínas que regula podrían potencialmente ser el objetivo para tratar múltiples tipos de cáncer. Solo en el melanoma, el 21 por ciento de los tumores humanos que examinó el equipo tenían mutaciones en CDK13 o en una de las proteínas posteriores. El equipo también encontró mutaciones en CDK13, ZC3H14 o proteínas relacionadas en otros tumores humanos, incluido el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de endometrio, el adenocarcinoma de colon y el cáncer de pulmón de células pequeñas.

"Hay un mecanismo de limpieza que no funciona en estos tipos de cáncer", dice Zon. "Definir aún más cómo se controlan y procesan los ARN en el cáncer será una pregunta importante para el desarrollo de terapias".

Obtenga más información sobre la investigación en Zon Lab.

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